Les chercheurs, les parents et les patients se sont rencontrés à Marseille

Le 16 janvier dernier les chercheurs italiens et français qui étudient les laminopathies se sont rencontrés à Marseille. C'était une réunion combinée pour médecins et patients, incluant également les parents des enfants progéria. Les laminopathies comprennent toutes les maladies, incluant la progéria, causées par un fonctionnement anormal du gène LMNA qui produit les lamines A et C.

La réunion était étalée sur deux jours: les présentations du 1er jour étaient destinées aux médecins et aux chercheurs. Celles du 2ème jour étaient aussi destinées aux patients. Certaines présentations du second jour étaient très théoriques et moins faciles à suivre par les familles, tandis que d'autres s'adressaient mieux aux patients. 

La présentation principale pour les familles et les enfants progéria, était présentée par le dr. Annachiara De Sandre Giovannoli chercheuse du laboratoire du pr. Nicolas Lévy. Elle a tout d'abord résumé les thérapies qui ont été déjà utilisé dans le passé chez les patients et les résultats issus. Ensuite elle a discuté les nouvelles substances qui ont été développés et en partie celles qui ont été testés chez le modèle souris de la progéria. Toutes ces substances se reposent sur le principe de changement de l'ARN qui produit les lamines A et C. En résumé l'ADN produit l'ARN, qui a son tour produit les protéines. Comme les enfants atteints de la progéria possèdent un ADN anormal ils produisent un ARN anormal qui conduit à la production des lamines A/C différentes (anormales) . Ces protéines différentes s'accumulent d'une façon aberrante dans les cellules (lamina anormale). Si le changement de l'ARN peut être corrigé, ceci ne corrigera pas seulement les lamines A/C mais modulera aussi leur fonctionnement qui sera normal.

Il existe actuellement plusieurs substances qui peuvent corriger l'ARN et qui ont prouvé leur efficacité chez le modèle souris sans effets secondaires. Les résultats présentés étaient très positifs. Le défi majeur de l'utilisation de ces substances est d'assurer leur arrivée dans les organes ciblés en une quantité suffisante en évitant leurs dégradations dans le corps.
Le laboratoire est en contact avec une entreprise pharmaceutique "Sarepta" qui a de l'expérience avec ces médicaments (notamment à travers leur utilisation dans le cadre de la maladie musculaire ou dystrophie musculaire de Duchenne). Les chercheurs et Sarepta collaborent pour trouver le traitement. Le dr. Annachiara De Sandre Giovannoli a expliqué les étapes à faire avant de commencer un nouvel essai thérapeutique. Ce sont surtout des procédures administratives qui prennent plusieurs années avec un médicament classique. Cependant le travail de ces chercheurs et des médecins et leurs demandes d'accélérer les procédures permettront de raccourcir les délais à un an pour un traitement pour la progéria. Ceci veut dire que si tout se passe comme prévu un nouvel essai thérapeutique va débuter au printemps 2016.

Qu'est-ce que les familles peuvent faire en attendant?

1. Pour tous les enfants l'utilisation des statines reste utile. Ils peuvent être prescrits par le médecin ou le pédiatre.
2. L'utilité d'utiliser d'autres médicaments reste non certaine. Le groupe de chercheurs à Boston a offert un traitement en utilisant la Lonafarnib. Un pourcentage très faible des enfants ont montré une amélioration sur la prise de poids et la formation des os et des vaisseaux sanguins. Il y avait des résultats positifs issus de cet essai malgré leurs limitations.
Le groupe de chercheurs à Boston a arrêté l'essai mais continue à fournir la Lonafarnib pour les enfants atteints de la progéria. Les enfants peuvent aller à Boston pour un examen médical complet et recevront une quantité suffisante de Lonafarnib pour deux ans, sans devoir faire d'autres déplacements à Boston pour d'autres examens. Chaque famille doit décider si le traitement avec la Lonafarnib peut valoir le cout tout en étudiant d'un côté les charges du voyage, des examens à Boston et la prise quotidienne de Lonafarnib et d'un autre côté les résultats limités que ce traitement offre. Il n'y a pas de règle générale ici, chaque famille doit prendre la décision qui lui convient. L'alternative est de n'utiliser aucun autre traitement sauf les statines et d'attendre le prochain essai clinique à Marseille. Nous n'avons pas de nouvelles informations de Boston et nous ne savons pas si d'autres essais cliniques sont envisagés.

Tout ce qui a été dit nous génère des sentiments mitigés: la bonne nouvelle est le développement et le test de nouvelles molécules thérapeutiques qui sont prometteuses. L'inconvénient est le fait que le développement de ces substances prend plus de temps que ce que nous avons espéré. Un nouvel essai thérapeutique aux environs du début de l'année prochaine. Jusqu'au ce nouvel essai peu d'alternatives existent (avec les statines).

Raoul Hennekam

Le programme de la réunion peut être trouvé ICI

Joyeuses Fêtes!

une étude espagnole donne de l’espoir pour une thérapie pour la progéria et le cancer

Les modèles d’étude des maladies de vieillissement prématuré constituent des modèles importants dans la compréhension des mécanismes du vieillissement physiologiques. L’étude de l’effet de la prélamine A (progérine), protéine défectueuse qui cause la progéria, dans un modèle murin a également permis de comprendre des mécanismes impliqués dans le cancer. En effet, le cancer et la progéria peuvent se rejoindre dans certains points fonctionnels. La collaboration entre les chercheurs de l’université d’Oviedo et l’institut de la médecine moléculaire et oncologique (IMOMA) en Espagne a permis d’éclairer des mécanismes concernant la progéria et le cancer. En effet, ils découvrent que la prélamine A (progérine) responsable de l’accélération du mécanisme de vieillissement dans la progéria, peut retarder le cancer.

Pour mener leur étude, les chercheurs espagnols ont utilisés un modèle murin mosaîque qui consiste un modèle génétiquement modifié de façon qu’une moitié des cellules d’une souris contiennent de la prélamine A et l’autre moitié soit exempte de cette protéine toxique. Ces souris mosaîques sont complétement normales et vivent aussi longtemps que les souris normales malgré la présence de la prélamine A dans la moitié de leurs cellules. Ceci suggère que le traitement de vieillissement prématuré ne nécessite pas le traitement de tous les défauts cellulaires.

Deux découvertes importantes ont été réalisées avec cette étude. La 1ère est le faite que les souris mosaîques sont complétement normales, ce qui donne des nouvelles suggestions pour une thérapie génique cellulaire. La 2ème est que ces souris présentent un taux d’invasions tumorales (cellules malignes) moins important malgré le nombre égal de cellules tumorales. Ceci suggère que la prélamine A pourrait jouer un rôle dans le freinage de l’invasion de la tumeur dans les tissus.

Carlos López-Otín, un des chercheurs de cette étude, constate que ces résultats sont très encourageants d’un point de vue scientifique mais il reste prudent sur les avancées vers des applications thérapeutiques. José Maria Pérez Freije de l’université d’Oviedo dit que: 'ces résultats donne un espoir pour le traitement des patients avec un vieillissement prélaturé car ils suggérent qu’il suffit de corriger les défauts de certaines cellules atteintes et non la totalité des cellules pour corriger le vieillissement'. Rubén Cabanillas de l’IMOMA dit de son côté: 'en induisant la production de la prélamine A dans certaines cellules malignes, nous avons observé que leurs capacités d’invasion étaient considérablement réduites'.

Une nouvelle approche pour le traitement de la progéria avec un inhibiteur des ICMT

Des chercheurs de l’académie de Sahlgrenska, de l’université de Gothenburg en Suède, ont publié des nouveaux résultats dans le journal « Science ». Le groupe des chercheurs a étudié la mutation qui cause la progéria. Cette mutation qui touche la lamine A, cause l’accumulation d’une forme aberrante et toxique (progérine) d’une façon inappropriée dans le noyau.

Dans cette étude, les chercheurs ont ciblé une enzyme appelée ICMT, qui est nécessaire pour attacher un groupe chimique (le méthyle) à la prélamine A. Bloquer cette enzyme qui bloque par conséquent l’attachement de ce groupe chimique, pourrait dans le cas de la progéria réduire la toxicité de la progérine et donc réduire les symptômes de la progéria. Cette publication scientifique est basée sur des études in vitro sur des cellules et in vivo en utilisant la même molécule inhibitrice de l’enzyme ICMT. L’impact de l’inhibition de cette enzyme doit être étudié dans d’autres modèles murins, et en utilisant d’autres molécules inhibitrices qui peuvent être utilisées comme des médicaments. Ceci est en cours en collaboration avec un groupe de chercheurs à Singapore, pour pouvoir proposer un essai clinique aux patients.

L’enzyme ICMT a également fait l’objet d’importantes études de recherche pour découvrir des thérapies innovantes pour le cancer. L’article “Targeting Isoprenylcysteine Methylation Improves Disease Phenotypes in a Mouse Model of Accelerated Aging” a été publié le 16 mai 2013. Lien pour une lecture de l’article dans le journal Science et sur le site de l’université de Gothenburg.

Le mécanisme moléculaire qui protège les neurones des patients atteints de la progéria

La progéria est une maladie génétique extrêmement rare caractérisée par un vieillissement prématuré et acceléré chez les patients atteints. La mutation dans le gène LMNA, qui code pour les lamines du type A et du type C, est à l’origine de cette maladie.

Les lamines sont des protéines essentielles de la membrane et la matrice nucléaires, ils jouent un rôle structural dans le maintien de la structure nucléaire, et un rôle dans la régulation génique. Ces protéines sont donc importantes dans le maintien de la rigidité nucléaire et la communication cellulaire. Dans le cas de la progéria, la mutation dans le gène LMNA qui code pour la lamine A cause la production d’une protéine défectueuse et toxique qui s’appelle la progérine. La progérine s’accumule d’une façon aberrante et cause des dégâts cellulaires et un phénomène de sénescence cellulaire prématuré. C’est en 2003, que l’équipe du pr. Nicolas Lévy à Marseille découvre et décrit pour la 1ère fois la cause génétique de la progéria.

Le développement de cette maladie est rapide : on estime que les enfants atteints de la progéria vieillissent prématurément comme s’ils gagnaient 10 ans pour chaque année, ceci jusqu’à un âge moyen de 13 ans où ils meurent souvent d’un infarctus de myocarde. Ce phénomène de vieillissement prématuré touche la plupart des tissus comme la peau, les vaisseaux sanguins, le cœur, l’os et le muscle. Les patients souffrent des défauts squelettiques, osseux et musculaires. Ils se caractérisent également par un retard de la croissance raison pour laquelle leur taille n’excédent jamais 110 cm pour un poids maximal de 15 Kg. Il est connu que les enfants atteints de la progéria ne présentent aucune atteinte cognitive. Ceci a été considéré comme un phénomène surprenant étant donné les atteintes importantes des autres tissus.

Une étude publiée par l’équipe de Dr. Xavier Nissan, dans le cadre de leurs études sur la progéria, explique le mécanisme moléculaire qui protège les neurones des enfants atteints de la progéria, de l’accumulation de la prélamine A toxique (progérine).

Des cellules de la peau (fibroblastes) des patients atteints de la progéria ont été dérivées en cellules pluripotentes puis ont été différenciées en cellules nerveuses. Dans l’image, les cellules nerveuses sont marquées en vert (Tuj1), et les noyaux (ADN) des cellules nerveuses sont marquées en bleu (DapI). La lamine A, si elle présente, elle sera marquée en rouge. Cependant dans cette photo représentant des cellules nerveuses d’un patient progéria, la lamine A est absente (marquage rouge absent). 

Copyright : Xavier Nissan, I-Stem. 

Pour télécharger l’article en PDF, cliquez ici. 

Une étude clinique a été initiée chez les patients atteints de la progéria en utilisant des inhibiteurs de la farnésyltransférase (FTIs) et/ou en combinaison avec la Zolédronate et la Pravastatine pour ralentir les effets graves de la maladie.

En collaboration avec l’équipe du pr. Nicolas Lévy, l’équipe I-Stem a développé des cellules souches pluripotentes dérivées des cellules de patients HGPS. Ces cellules sont une source illimitée et standardisée qui permet d’étudier un panel de molécules pharmaceutiques pour identifier des thérapies innovantes de la progéria.